An den Grenzen des menschlichen Wissens
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An den Grenzen des menschlichen Wissens: Der EMPIRIS Award 2017 geht an den jungen Forscher Tobias Wauer

Der junge Akademiker Tobias Wauer forscht am MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge. Für seine Doktorarbeit zu molekularen Ursachen von Morbus Parkinson erhielt er nun den Award for Research in Brain Diseases der Credit Suisse Dachstiftung EMPIRIS. Im Gespräch erzählt von seiner Faszination für die Forschung.

Credit Suisse: Herr Wauer, Sie haben sich in Ihrer Doktorarbeit dem Krankheitsbild Morbus Parkinson gewidmet. Weshalb haben Sie sich entschieden, sich dieses Themas anzunehmen?

Tobias Wauer: Als ich meine Forschung zum Protein Parkin begann, war bereits bekannt, dass Mutationen im Protein Parkin mit Morbus Parkinson assoziiert sind. In der Zelle markiert Parkin beschädigte Mitochondrien – die Kraftquellen unserer Zellen – mit Ubiquitinketten, wodurch deren Abbau durch die zelluläre Müllabfuhr eingeleitet wird. Wenn es zu einer Störung dieses Prozesses kommt, führt dies wahrscheinlich zum neuronalen Zelltod und letztendlich zu Parkinson. Parkins Funktion besteht darin, das Protein Ubiquitin zu übertragen. Ubiquitin kann als lange Ketten an andere Proteine angehängt werden, wodurch entsprechende zelluläre Vorgänge eingeleitet werden. Wie genau dieser Vorgang abläuft und was dabei im Falle von Parkinson schiefläuft, war jedoch kaum bekannt. Am Anfang hat mich also vor allem die akademische Frage interessiert, wie diese molekularen Ketten funktionieren. Von der Grundlagenforschung und dem Interesse für Proteinmechanismen bin ich dann beim Krankheitsbild Morbus Parkinson gelandet. Denn für mich war klar, dass wir durch neue Erkenntnisse über das Protein Parkin nicht nur Einblicke in das Proteinsystem, sondern auch Antworten auf Fragen erhalten, die im Zusammenhang mit der Krankheit stehen.

Wie haben Sie Parkin untersucht und welche Erkenntnisse haben Sie daraus gewonnen?

Wir haben ganz unterschiedliche Methoden angewandt. Um herauszufinden, was bei einer Krankheit schiefläuft, benötigt man zuerst einmal den Bauplan des zu untersuchenden biologischen Moleküls. Hierzu haben wir die Röntgenstrukturanalyse verwendet. Dabei haben wir zuerst Kristalle des Proteins hergestellt, um in einem zweiten Schritt in einem Teilchenbeschleuniger mit fokussierten Röntgenstrahlen auf diese zu schiessen. Anhand des resultierenden Streumusters konnten wir schlussfolgern, wie die molekulare Struktur von Parkin aussieht. Dies erlaubte Einblicke, die vorher noch nicht möglich gewesen waren - so beispielsweise in Patientenmutationen, die die Krankheit auslösen. Ausserdem zeigte die Struktur, dass Parkin in der Zelle nicht eine aktive Form annimmt, sondern sich selbst inhibiert. Man kann also erwarten, dass es einen Aktivator in der Zelle geben muss, damit Parkin seine neuroprotektiven Aufgaben erfüllen kann und die beschädigten Mitochondrien zum Abbau mit Ubiquitinketten markiert.

Das Forschen ist eine sinngebende Arbeit.

Wie wird Parkin demnach aktiviert?

Mithilfe der Massenspektrometrie haben wir die Interaktion zwischen Parkin und einem weiteren Parkinson relevanten Protein namens PINK1 näher unter die Lupe genommen. Wir und andere Gruppen haben herausgefunden, dass, sobald Mitochondrien beschädigt sind, das Protein PINK1 Phosphatgruppen auf eine spezifische Position in Ubiquitin überträgt. Dadurch wird dieses chemisch modifiziert, wodurch dessen Funktionsweise beeinflusst wird und es neu in einem sogenannten phosphorylierten Zustand vorliegt. Das phosphorylierte Ubiquitin aktiviert Parkin. Im zweiten Teil der Doktorarbeit haben wir uns dann näher damit beschäftigt, wie die Interaktion zwischen phosphoryliertem Ubiquitin und Parkin zustande kommt und wie dieser molekulare Schalter funktioniert.

Was waren die grössten Herausforderungen bei Ihrem Forschungsprojekt zu Parkin?

Als ich dazumal meinem PhD Supervisor erklärt habe, dass ich mich Parkin widmen möchte, hatte er zunächst Vorbehalte. Dass Parkin ein entscheidender Bestandteil im Puzzle zum Verständnis von Parkinson ist, war länger bekannt und entsprechend arbeiteten bereits viele Gruppen an ähnlichen Fragestellungen. Deshalb war es erstmals nicht einfach, sich neu auf einem solchem Gebiet zu etablieren und es waren viele Überstunden nötig, um vorne mitzuspielen. Das Gebiet war sowohl fachlich als auch methodisch Neuland für mich, was viele Herausforderungen mit sich brachte. Allerdings hatte ich fantastische Kollegen und einen sehr unterstützenden Supervisor. Ohne deren Hilfe und Zusammenarbeit wäre das Projekt wohl nie so schnell zum Erfolg gekommen.

Der menschliche Aspekt der Forschung ist etwas Wunderbares.

Was für Möglichkeiten eröffnen diese Erkenntnisse?

Millionen von Menschen sind von Morbus Parkinson betroffen, ohne dass es bisher eine Aussicht auf Heilung gibt. Vor allem in westlichen Ländern kann ein solches Krankheitsbild aufgrund des demographischen Wandels zu einem zentralen Problem werden. Erkenntnisse zu genetischen Faktoren und molekularen Prozessen bilden die Grundlage dafür, die Krankheit besser zu verstehen und somit Ansatzpunkte für neue Therapie- und Diagnoseverfahren zu entwickeln. Unsere Erkenntnisse könnten es zum Beispiel erlauben, gezielt Medikamente zu entwerfen, die Parkin auf physiologische Weise aktivieren und somit dessen neuroprotektive Wirkung fördern.

Was fasziniert Sie an der Forschung?

Ich habe mich schon immer für die Forschung begeistert. Mich hat es stets fasziniert, wie mikroskopisch kleine Dinge die Grundlage dafür bilden, was in unserer makroskopischen Welt vor sich geht. Das Forschen ist eine sehr sinngebende Arbeit: Man entdeckt Vorgänge, die nie ein Mensch zuvor gesehen hat. Mich interessiert die Entschlüsselung von Krankheitsmechanismen, denn dabei kann ich stets etwas Neues entdecken, das hoffentlich irgendwann einmal Patienten helfen wird. Um jedoch solch komplexe Forschungsfragen anzugehen, welche sich an der Grenze des menschlichen Wissens befinden, ist die Zusammenarbeit von Menschen mit unterschiedlichen Hintergründen essentiell. Dieser menschliche Aspekt der Forschung ist etwas Wunderbares.